La película da inicio con una conversación entre Clarice Starling, una joven agente del FBI, y Jack Crawford, la cabeza de la división del FBI en perfiles psicológicos de asesinos en serie. Starling es encargada de presentar un cuestionario al psiquiatra Hannibal Lecter, confinado en el psiquiátrico Baltimore por crímenes de canibalismo. El motivo para este encuentro es el asesino apodado como Buffalo Bill, responsable de las muertes de varias jóvenes adolescentes, y del que Starling debe sacar su perfil psicológico y sus datos mediante la colaboración de Lecter. Éste se muestra educado y cordial con Starling la mayor parte del tiempo, aunque a lo largo de la conversacion le lanza repetidamente provocaciones muy sutiles a su personalidad, valiéndose de una mezcla de palabras bien escogidas y expresiones faciales y corporales aparentemente engatusadoras. Hasta que Starling le devuelve lo que pretendía hacer en su contra, momento en que rehúsa ayudarla en el caso. Sin embargo, cuando uno de los presos ofende gravemente a Clarice mientras se va, Lecter cambia abruptamente de parecer y le da una pista para que siga investigando, tras lo cual ella abandona rápidamente el lugar, pues los demás presos han enloquecido.

Posteriormente, la quinta víctima de Bill es encontrada, y Starling se queda con Crawford durante la autopsia. Ésta indica que había sido asesinada pasados tres días desde su captura. Al examinar la boca de la joven asesinada, ambos encuentran dentro la crisálida de una mariposa. Starling lleva la crisálida a unos entomólogos, que la identifican como Acherontia styx, la mariposa cabeza de muerte, cuyo hábitat se limita a algunas zonas de Asia y los Estados Unidos. En Memphis, Tennessee, Catherine Martin se dirige a su casa en coche cuando es engañada y secuestrada por Bill. Cuando su madre, la senadora Ruth Martin, se entera, cunde el pánico.

Starling vuelve con Hannibal Lecter y le ofrece un trato: si él le aporta información relevante para atrapar a Bill y rescatar a la chica, la senadora Martin transferirá a Lecter a una nueva institución, donde podrá gozar de más libertad, de paseos en la playa y de una ventana con vistas al exterior. Lecter, no obstante, le propone otro trato a Starling, un quid pro quo en el que ella deberá responder preguntas privadas y él le dará a cambio respuestas sobre Buffalo Bill.

El trato es aceptado y Lecter comienza haciéndole preguntas a la agente sobre sus recuerdos de la infancia y la muerte de su padre. Después, Hannibal le explica que lo que Bill busca es cambiarse a sí mismo, y que es presa de una obsesión que le hace creer que es transexual, lo cual se refleja con la metamorfosis de la crisálida de mariposa. Poco después, añade que Bill no nació criminal, sino que se convirtió en ello al sufrir años sistemáticos de abuso, y que probablemente la búsqueda de cambio se debe al odio que siente por sí mismo.

Mientras tanto, se revela cómo el doctor Chilton, administrador del psiquiátrico, ha estado escuchando en secreto la conversación entre Lecter y Starling. Chilton le advierte a Lecter que la propuesta de Crawford es mentira y le ofrece una nueva: si revela la identidad de Buffalo Bill, será transferido a otro psiquiátrico, pero sólo si Chilton obtiene créditos a cambio de ello. Lecter insiste en que únicamente proporcionará esa información a la senadora en persona, y Chilton acepta. Sin que el médico lo sepa, Lecter ha conseguido ocultar su bolígrafo con hebillas, que posteriormente utilizará.

Cuando llegan a Tennessee, Lecter se divierte a costa de la senadora, entreteniéndose con la angustia de la mujer, pero al cabo del tiempo decide dejarle el nombre real de Bill: Louis Friend (William Rubin en la novela). Con esta nueva información, el FBI emprende de nuevo la búsqueda de Bill para salvar a Catherine.

Al día siguiente, Starling y Lecter mantienen una nueva conversación, donde la agente le cuenta una anécdota de su infancia, cuando una noche, en el rancho de su tío, se levantó al oír gritos de los corderos destinados al matadero e intentó frustradamente salvar a uno. Hannibal le pregunta si aún sigue oyendo esos lamentos, y si cree que salvando a Catherine logrará acallarlos. Antes de que ella pueda responder, Chilton aparece para prevenir que Lecter pueda aportar a la agente datos de Bill, y Starling es conducida hasta la salida.

Esa misma tarde, Lecter pide de almuerzo chuletas de cordero. Usando sólo la hebilla del bolígrafo que tiene camuflada en la mano, consigue escapar del psiquiátrico, acabando con los dos oficiales encargados de supervisarle. Para ello, finge ser uno de los oficiales, colocándose su ropa y los restos sangrantes de su cara. Cuando le encuentran, le meten en una ambulancia en dirección al hospital, donde Lecter acaba con todos los de dentro.

Mientras, Starling es enviada por Crawford a la casa de la primera víctima de Bill: Frederica Bimmel, en Ohio, donde se entera de que Bimmel era costurera. Las prendas del armario de la joven asesinada tienen parches idénticos a la piel arrancada de la última víctima de Bill. Starling entonces deduce que lo que Bill busca es transformarse a sí mismo en mujer tejiendo capas de piel superpuestas entre sí. De inmediato telefonea a Crawford, quien le informa de que la teoría de la transexualidad coincide con uno de los casos del hospital Johns Hopkins: Jame Gumb, a las afueras de Chicago. Tras la llamada, Starling continúa entrevistando a los amigos de Bimmel.

Stacy, una de sus amigas, le comenta a la agente que Bimmel trabajó una vez para una mujer llamada Lippman. Cuando Starling va a la casa de Lippman y llama a la puerta, contesta un tal Jack Gordon. Starling entra y es entonces cuando ve una Esfinge de la Calavera volando en la casa a su alrededor. Sin saber qué hacer, le pide usar su teléfono y, cuando éste mira para otro lado, la agente saca su arma e intenta arrestarle. Bill, sin embargo, consigue desasirse y huye. Al perseguirle, Starling encuentra a Catherine encerrada en un pozo abierto y pidiendo ayuda. Antes de que Clarice pueda hacer nada, las luces se van y dejan a la agente sumida en la oscuridad. Gumb, valiéndose de unas gafas de visión nocturna, surge tras Starling y prepara su pistola. Al oír el sonido del gatillo de la pistola, Starling se vuelve y dispara a Gumb, que cae muerto. Finalmente, Starling rescata a Catherine y llama al FBI.

Durante su graduación de honor como Agente Especial de la Academia del FBI, Starling recibe una llamada telefónica de Lecter, quien quiere saber si los corderos han dejado de gritar. Asustada, Clarice trata de sacarle dónde se encuentra, ya que teme que la vaya a buscar, pero Lecter le dice que el mundo es más interesante con ella en él, y que ella le debe extender la misma cortesía, lo cual ella rechaza. Lecter le dice que va a "cenar" a un viejo amigo, se despide y cuelga. Finalmente se muestra a Lecter en un país afroantillano a donde llega el doctor Chilton pidiendo medidas de seguridad, y se ve a Lecter caminando hacia él a cierta distancia.